Prof. Antoine-Emmanuel Saliba

Andauernde bakterielle Infektionen werden durch eine kleine Subpopulation intrazellulärer Erreger verursacht, den „Persistern“ (von Englisch persist: überdauern). Diese können sich über Jahre in verschiedenen Zelltypen und Gewebsorten aufhalten, ohne Symptome zu verursachen. Diese Subpopulationen organisieren sich auf Zellebene in geschützten Nischen und können sich so der Immunüberwachung und medikamentöser Behandlung entziehen. Histologische Studien haben komplexe Gewebsumgestaltungen während Infektionen beschrieben und in neueren in-vivo-Studien auf Einzelzellebene gibt es erste Hinweise auf die Heterogenität der Infektionsherde.

Es bleiben jedoch offene Fragen: Wie sieht die zelluläre Architektur der Infektionsherde genau aus? Wie lassen sich in komplex strukturiertem Gewebe Nischen identifizieren, die sich auf den Krankheitsausgang auswirken? Es gibt erste Annahmen. Etwa, dass Salmonellen in viele Zelltypen eindringen und dort überdauern können. Diese Zelltypen untergliedern sich wiederum in eine Vielzahl verschiedener Unterklassen, deren Existenz und Funktion bis vor kurzem nicht beachtet wurden. Ähnlich verlassen in infizierten Gewebestrukturen wie der Milz viele infizierte Zellen ihre ursprünglichen Entzündungsherde (Läsionen). Von dort aus verbreiten sie sich in verschiedene Gewebe. Um die Heterogenität der infizierten Zellen, deren Mikroumgebung und Funktion zu verstehen, sind Einzelzellstudien in einem In-vivo-Kontext notwendig. Die Gruppe Einzelzellanalyse entwickelt und kombiniert In-vitro- und In-vivo-Einzelzell-Transkriptomik. So arbeitet sie daran, die zelluläre Organisation von Infektionsherden und ihre funktionellen Konsequenzen für die Infektion zu entschlüsseln.

Die noch junge genomweite Einzelzell-Transkriptomik ist eine leistungsfähige Technologie zur Entschlüsselung der Identität und der Funktionen von Zellen. So ermöglicht sie die detaillierte Untersuchung von Heterogenität. Unterstützt wird dieser Forschungszweig durch die Entwicklung automatisierter Plattformen. Diese machen es möglich, tausende Einzelzellen gleichzeitig zu untersuchen. Die Arbeitsgruppe Saliba hat Pionierarbeit beim Einsatz von Einzelzell-RNA-seq im Zusammenhang mit Infektionen geleistet: Sie untersucht die Heterogenität in der Reaktion von Maus-Makrophagen auf Salmonellen. Dabei hat sie sich auf Bakterien mit unterschiedlichem Wachstumsstatus konzentriert, einschließlich nicht wachsender „Persister“, die mit wiederkehrenden Infektionen in Verbindung gebracht wurden. Dabei konnte die Arbeitsgruppe zeigen, wie Salmonellen das breite Spektrum der Wirtspolarisation beeinflussen, und hat die Existenz einer Untergruppe von Makrophagen nachgewiesen, die Entzündungs- und Immunaktivierungsprogrammen entgehen. Diese Studie lieferte neue Einblicke in die Wirtsreaktion, beschränkte sich aber auf die Analyse infizierter Zellen aus in-vitro-Kulturen. Die nächste Herausforderung ist nun die Entschlüsselung der Reaktion einzelner Zellen in infiziertem Gewebe.

Darüber hinaus arbeitet die Gruppe daran, das volle Potenzial der Einzelzell-RNA-Sequenzierung für die infektionsbiologische Grundlagenforschung zu erschließen.