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RNA in Würzburg

RNA in Würzburg – das sind interdisziplinäre Forschungs- und Technologiezentren wie das Biocenter und das Single-Cell Center Würzburg, die das hiesige wissenschaftliche Umfeld prägen. Das Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) kooperiert mit zahlreichen Partnern wie der Max-Planck-Gesellschaft und der Fraunhofer-Gesellschaft und trägt so zur interdisziplinären Forschung am Standort bei.

RNA in Würzburg: Die Institutionen

Institut für Molekulare Infektionsbiologie

Das Institut für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) an der Julius-Maximilians-Universität (JMU) ist eine interdisziplinäre Forschungseinrichtung der medizinischen Fakultät, die eng mit der Fakultät für Biologie vernetzt ist. Seit 2009 ist Jörg Vogel Direktor des IMIB.

Die international rekrutierten Wissenschaftler:innen am IMIB untersuchen die molekularen Mechanismen von Infektionen, die von Bakterien, Parasiten und Pilzen ausgelöst werden. Ziel ist es, grundlegende Aspekte der Genregulation von Krankheitserregern aufzuspüren und häufige Strategien zu identifizieren, welche die Krankheitserreger bei der Interaktion mit den Wirtszellen und dem Immunsystem anwenden.

Ein weiterer Fokus des Instituts liegt auf der Analyse von kleinen Ribonukleinsäuren (RNA) und anderen nicht-kodierenden RNA-Molekülen in Infektionen. Das Institut hält eine forschungstechnische Infrastruktur vor, mit deren Hilfe neue Werkzeuge für sequenzbasierte Ansätze wie zum Beispiel Einzelzell-, Multiorganismus- und Gewebe-RNA-Sequenzierung entwickelt werden sollen.

Single-Cell Center Würzburg

Im Jahr 2021 hat das HIRI das Single-Cell Center Würzburg mitgegründet, um eine seiner Kerntechnologien weiterzuentwickeln. Das Center ist ein Zusammenschluss der Medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität (JMU), des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), des Fraunhofer-Translationszentrums für Regenerative Therapien (TLZ-RT) und der Max-Planck-Forschungsgruppe am Würzburger Institut für Systemimmunologie (WüSI).

Ziel des Technologiezentrums ist es, Krankheiten auf der Ebene individueller Zellen zu analysieren und zu verstehen. Dadurch soll es künftig besser gelingen, frühestmöglich und verlässlich vorherzusagen, welchen Verlauf eine Erkrankung nehmen wird und wie sie bestmöglich behandelt werden kann. Das Center verbindet die lokale wissenschaftliche, klinische und methodische Expertise in der Einzelzellforschung und bietet Zugang zu allen scRNA-Sequenzierungstechnologien für Eukaryoten und Mikroorganismen.

Ausgehend von der Infektionsforschung will das Single-Cell Center Würzburg künftig auch Krebs, neurodegenerative Erkrankungen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf der Ebene einzelner Zellen untersuchen. Das breite Methodenspektrum an RNA-Sequenzierungstechnologien soll in diesem Kontext zügig weiterentwickelt werden.

Eine Krankheit erkennen, bevor sie ausbricht? So kann die Einzelzellforschung dabei helfen:

Core Unit SysMed

Die Core Unit Systemmedizin (SysMed) ist eine gemeinsame Einrichtung der medizinischen Fakultät der JMU mit dem Universitätsklinikum. Sie arbeitet eng mit dem HIRI und anderen Instituten zusammen und bietet Wissenschaftler:innen in der biomedizinischen Forschung die Technologie und bioinformatische Unterstützung für die RNA- und DNA-Sequenzierung. Ein besonderer Schwerpunkt ist dabei die Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Künftig sollen hier auch Big-Data-Analysen und Modellierungen möglich sein.

Biozentrum

Das Biozentrum ist ein Zusammenschluss von Abteilungen und Lehrstühlen der Fakultäten für Biologie, Medizin und Chemie, die in Forschung und Lehre zusammenarbeiten. Es vereint Wissenschaftler:innen in dem Glauben, dass die grundlegenden Fragen in Biologie und Medizin nur in einer ganzheitlichen Betrachtung beantwortet werden können – von Molekülen, Zellen, Organen über den ganzen Organismus bis hin zu den Wechselwirkungen zwischen Organismen.

Entsprechend entwickeln und verwenden Forschende am Biozentrum die neusten Methoden der Molekularbiologie, Zellbiologie und organismischen Biologie und analysieren wichtige Modellorganismen des Tier- und Pflanzenreichs, darunter Arabidopsis, Drosophila, Honigbienen, Mäuse, Xenopus, Hefe und Zebrafische. Ihnen stehen zentral organisierte interdisziplinäre Technologien zur Verfügung: Mikroskopie, Hochdurchsatz-Screening, DNA-Sequenzierung und Metabolom-Analyse.

Medizinische Fakultät (JMU)

Die Medizinische Fakultät der Julius-Maximilians-Universität (JMU) hat eine starke Verbindung zum Universitätsklinikum. Wissenschaftliche Forschung findet in enger Zusammenarbeit mit den klinischen Instituten statt.

Anstelle traditioneller klinischer Forschungsbereiche definiert die Fakultät drei komplexitätsorientierte Forschungsschwerpunkte, die das Gebiet in seiner Gesamtheit besser erfassen, Grenzen zwischen den traditionellen Disziplinen überwinden und die Interdisziplinarität fördern sollen: (I) zelluläre Heterogenität, (II) Komplexität innerhalb von Organgeweben und (III) System- und Netzwerkerkrankungen.

Dieser Fokus schmälert nicht die Bedeutung exzellenter disziplinspezifischer Forschung – die definierten Schwerpunkte bieten vielmehr einen disziplinübergreifenden Rahmen für gemeinsame Projekte, die in kooperative Forschungsinitiativen münden können. 

Die wissenschaftliche Arbeit an der Medizinischen Fakultät wird strukturell von Plattformtechnologien wie Mikroskopie, Massenspektrometrie, Transgentechnologien und Systemmedizin unterstützt.

Universitätsklinikum Würzburg

Das Universitätsklinikum Würzburg (UKW) widmet sich der medizinischen Versorgung ebenso wie der Forschung und Lehre und eröffnet seinen Patient:innen damit eine fortschrittliche Beratung und Behandlung auf höchstem Niveau.

Das Klinikum besetzt mit seiner exzellenten medizinischen Versorgung eine zentrale Rolle für die Menschen in Würzburg und der Region. Es besteht aus 19 Kliniken, drei autonomen Polikliniken und vier klinischen Instituten. Jedes Jahr behandelt das UKW circa 74.000 stationäre Patienten, hinzu kommen mehr als 270.000 ambulante Behandlungen.

Zusätzlich ist das Klinikum in mehreren klinischen Forschungszentren präsent, die interdisziplinäre Zusammenarbeit steht dabei im Mittelpunkt: Dazu zählen das Comprehensive Cancer Center Mainfranken, das Interdisziplinäre Zentrum für Palliativmedizin und das Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz.

Das UKW bietet wichtige Ressourcen für viele Wissenschaftler:innen. Es stellt ihnen Gewebeproben für die Grundlagenforschung zur Verfügung und stärkt so ebenfalls das wissenschaftliche Netzwerk und die Supportstrukturen der RNA-Forschung in Würzburg.

RNA Faculty: Die Mitglieder

Jörg Vogel

RNA-Biologie von bakteriellen Infektionen

Die Arbeitsgruppe von Jörg Vogel erforscht die RNA-Welt von Bakterien während Infektionen und in ihrer natürlichen Umgebung. Mithilfe hochauflösender Methoden versuchen die Forscher:innen zu verstehen, wann, wie und warum Bakterien RNA-basierte Mechanismen nutzen, um ihre Gene an- oder abzuschalten. Dieses Wissen möchte die Vogel-Gruppe nutzen, um neuartige RNA-basierte Therapeutika zu entwickeln.

Chase Beisel

Synthetische RNA-Biologie

Die Arbeitsgruppe von Chase Beisel arbeitet an der Schnittstelle von CRISPR-Biologie und daraus abgeleiteten Technologien. Die Forscher:innen untersuchen die funktionelle Vielfalt von CRISPR-Cas-Immunsystemen, um neue Technologien zu entwickeln. Diese können dann wiederum zum besseren Verständnis, zur Diagnose und zur Behandlung von Infektionen des Menschen eingesetzt werden.

Lars Barquist

Integrative Informatik in der Infektionsbiologie

Die Arbeitsgruppe von Lars Barquist entwickelt neue statistische und bioinformatische Ansätze zur Analyse und Visualisierung funktioneller Genomdaten. Die Forscher:innen analysieren umfangreiche Sequenzierdaten mit modernen computergestützten Technologien, um neue Einblicke in die Krankheitsentstehung bei Infektionen zu gewinnen und RNA-basierte Therapieansätze zu entwickeln.

Neva Caliskan

Rekodierungsmechanismen in Infektionen

Neva Caliskans Forschungsgruppe untersucht die Rolle von RNA-Molekülen bei nicht-kanonischer Proteinexpression, die das Zusammenspiel zwischen Wirt und Virus beeinflussen können. Ihr Ziel ist es, therapeutisch interessante RNA-Protein-Komplexe als neue Ansatzpunkte im Kampf gegen Infektionen zu identifizieren.

Mathias Munschauer

Lange nicht-kodierende RNA und Infektionsbiologie

Die Arbeitsgruppe von Mathias Munschauer untersucht RNA-Protein-Wechselwirkungen während Infektionsprozessen. Die Wissenschaftler:innen wollen die Funktionen und zugrundeliegenden Mechanismen dieser Wechselwirkungen während Infektionen besser verstehen. Ihr Ziel ist es, mit diesem Wissen die Entwicklung wirtsgerichteter Therapeutika voranzutreiben.

Emmanuel Saliba

Einzelzellanalyse

Die Arbeitsgruppe um Emmanuel Saliba widmet sich der Erforschung von Wirt-Pathogen-Interaktionen in hoher Auflösung, nämlich auf der Ebene einzelner Zellen. Um den Zustand einzelner Erreger zu analysieren und dadurch die individuellen Unterschiede von Wirtsreaktionen und Krankheitsverläufen zu verstehen, entwickelt und kombiniert das Team Ansätze aus der Einzelzellanalyse mit bildgebenden Verfahren und computergestützten Methoden.

Redmond Smyth

Genom-Architektur und Evolution von RNA-Viren

Die Arbeitsgruppe von Redmond Smyth untersucht, welche Rolle die Struktur von RNA während der Replikation und Evolution von RNA-Viren spielt. Ziel des Teams ist es, das Wissen über die Architektur von RNA-Genomen zu nutzen, um die Entwicklung von maßgeschneiderten RNA-basierten Therapeutika zu ermöglichen.

Alexander Westermann

Wirt-Pathogen-Mikrobiota-Interaktionen

Die Arbeitsgruppe von Alexander Westermann erforscht RNA-basierte Mechanismen, die dem Zusammenspiel zwischen Wirt, Krankheitserregern und der natürlichen Darmflora des Wirts zugrundeliegen. Ihr Ziel ist es, Moleküle und Stoffwechselwege zu identifizieren, die zur Diagnostik und Therapie von Darminfektionen eingesetzt werden können.

Franziska Faber

RNA-Biologie gram-positiver Bakterien

Die Arbeitsgruppe von Franziska Faber erforscht das Zusammenspiel von Clostridioides difficile, einem Darmpathogen, und der intestinalen Mikrobiota. Ziel der Gruppe ist es, die Virulenz-Kontrolle während dieser Wechselwirkungen auf der RNA-Ebene besser zu verstehen. Dieses Wissen soll dann für die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe auf RNA-Basis genutzt werden.

Lars Dölken

RNA-Biologie bei viralen Infektionen

Herpesviren sind große DNA-Viren, die sich über Millionen von Jahren gemeinsam mit ihren menschlichen und tierischen Wirten entwickelt haben. Das Dölken-Labor verwendet einen systembiologischen Ansatz, um die Modulation der Wirtszellen und die Umgehung des Immunsystems durch verschiedene Herpesviren zu untersuchen. Die Forscher:innen haben Pionierarbeit bei der metabolischen Kennzeichnung neu transkribierter RNA mithilfe der Thionukleobase 4-Thiouridin (4sU) geleistet. Auf diese Weise können sie kurzfristige Veränderungen bei der RNA-Synthese, -Verarbeitung und dem -Zerfall sowohl auf Populations- (4sU-seq) als auch auf Einzelzellebene (Record-seq) feststellen. Außerdem untersuchen die Wissenschaftler:innen RNA-Synthese, -Prozessierung, -Export, -Translation und -Stabilität bei der lytischen Herpes-Simplex-Virus-1-Infektion. Ihr Ziel ist es, die koordinierte Regulierung der Genexpression durch virale Proteine, microRNAs und RNA-bindende Proteine sowie deren funktionale Relevanz bei der Infektion besser zu verstehen. Vergleichende Analysen werden mit dem Maus- und Menschmodel des Cytomegalovirus durchgeführt.

Florian Erhard

System-Virologie

Das Erhard-Labor entwickelt neue computergestützte und statistische Ansätze, um Daten aus Hochdurchsatz-Experimenten zu nutzen. Mithilfe dieser Daten untersuchen die Forscher:innen die Modulation der Wirtszellen und die Umgehung des Immunsystems in verschiedenen Herpesvirus-Modellen. Unter anderem haben sie neue bioinformatische Methoden zur Identifikation von miRNA-Targets (PARCLIP) entwickelt. Diese ermöglichen es zum einen, quantitative Analysen von Next-Generation-Sequencing-Daten durchzuführen. Zum anderen können die Forscher:innen diese Methoden nutzen, um kurze ORFs (Ribo-seq) zu finden sowie neu transkribierte und bereits existierende RNA (SLAM-seq) präzise zu unterscheiden. Sie verwenden diese Technologien, um die Systembiologie von Herpesviren zu untersuchen. Dabei betrachten sie unter anderem fundamentale Eigenschaften des microRNA-Targetings, die Rolle viraler und zellulärer ORFs bei der Interaktion zwischen Virus und Wirt, die Umgehung des Immunsystems sowie das kinetische Verhalten der Genregulation während einer Infektion.

Utz Fischer

RNA-Stoffwechsel und makromolekulare Maschinen

Das Fischer-Labor untersucht die funktionelle Dynamik makromolekularer Maschinen, die auf RNA einwirken. Dazu verwenden die Forscher:innen eine Kombination aus biochemischen, strukturellen und systembiologischen Ansätzen. Durch die Kombination von grundlegender RNA-Forschung mit biomedizinischen Ansätzen untersuchen sie zudem, wie RNA-basierte Signalwege und Netzwerke bei verschiedenen Erkrankungsszenarien und Virusinfektionen verändert werden.

Dominik Grün

Quantitative Einzelzellbiologie des Immunsystems

Die Entscheidung über das Zellschicksal ist essentiell für die Entstehung eines komplexen, mehrzelligen Organismus aus einer einzigen pluripotenten Zygote. Diese Entscheidung wird auch im Erwachsenenalter immer wieder getroffen, um Organgewebe zu erhalten. Angesichts der stochastischen Interaktion von Hunderttausenden von Molekülen in jeder Zelle ist die Robustheit der Entscheidung über das Zellschicksal bemerkenswert. Eine zentrale offene Frage bleibt jedoch, wie Signale aus der Mikroumgebung mit stochastischen Prozessen in einer Zelle integriert werden, um die Zellschicksalsentscheidung in gesundem Gewebe und bei Störungen aufgrund von Krankheiten oder Gewebeschäden zu steuern. Das Grün-Labor untersucht diese Frage im Kontext der Immunzellendifferenzierung, indem es Einzelzell-RNA-seq-Methoden und computergestützte Ansätze, die maschinelles Lernen und mathematische Modellierung beinhalten, kombiniert.

Claudia Höbartner

Organische und biomolekulare Chemie

  • Chemische Biologie der natürlichen RNA-/DNA-Modifikationen
  • Nukleinsäure-Chemie
  • DNA-Katalyse
  • Ribozyme und Aptamere
  • Biomolekulare Markierungen
  • Struktur und Mechanismus von funktionellen Nukleinsäuren und RNA-Protein-Komplexen

Lorenz Meinel

Formulation und Delivery von Wirkstoffen

Biologische Schnittstellen:

  • Bioresponsive Systeme (Diagnostik und Therapie)
  • Pharmazeutische Funktionalisierung von Biomaterialien
  • Zusammensetzung von Proteinen, chemischen Arzneimitteln und therapeutischen Gasen

 

Chemisch-physikalische Schnittstellen:

  • Umwandlung von Arzneimitteln in ionische Flüssigkeiten

Thomas Rudel

Bakterien-Wirt-Interaktionen

Das Rudel-Labor untersucht die molekularen Mechanismen, mit denen die weit verbreiteten humanpathogenen Bakterien Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae und Staphylococcus aureus Krankheiten verursachen. Die Forschung der Gruppe konzentriert sich auf die Interaktion dieser Erreger mit verschiedenen Wirtszellen. Dabei steht im Fokus, wie die normalen Funktionen der Zelle und die angeborene sowie zellautonome Immunabwehr gestört werden. Ein besonderer Fokus liegt auf der Rolle bakterieller (sRNAs) und menschlicher regulatorischer RNAs (microRNAs) bei Infektionsprozessen. Ziel der Forscher:innen ist es, invasive (Sepsis durch S. aureus; disseminierte Gonokokken-Infektion) und chronische Krankheiten (Chlamydien-Ovarialkarzinom-Verbindung) zu verstehen, indem sie neue Infektionsmodelle auf Basis künstlich hergestellter 3D-Gewebe verwenden.

Michael Sendtner

Klinische Neurobiologie

Das Sendtner-Labor konzentriert sich auf Mechanismen der subzellulären Verteilung von RNA und der RNA-Translationskontrolle sowie auf die Proteinsynthese in axonalen Verzweigungspunkten und Axonendigungen von Motoneuronen. Proteine wie TDP-42 und FUS spielen eine wichtige Rolle bei der Bindung und Verarbeitung von RNA im Zellkern als auch im Zellkörper von Motoneuronen. In ihren Forschungsprojekten haben die Wissenschaftler:innen die Auswirkungen von Mutationen in den Genen für SMN, TDP-43 und FUS in Motoneuronen betrachtet. Diese Veränderungen führen zu Verteilungsdefekten von mRNA-Molekülen, zu denen auch die RNAs für verschiedene Aktin-Isoformen gehören. Fehlerhafte Translationskontrolle der Proteinsynthese in Axonendigungen und deren Verzweigungspunkten wurden ebenfalls beobachtet. Diese führen dazu, dass die Nervenimpulse nicht mehr an die Muskeln weitergeleitet werden können. Ein wichtiges Forschungsziel ist es, diese gestörten Funktionen in axonalen Nervenzellenprozessen zu verbessern oder wiederherzustellen.

Cynthia Sharma

Deep-Sequencing-Ansätze zum Verständnis der Pathogenese

Das Sharma-Labor konzentriert sich in seiner Forschung auf die Mechanismen und Funktionen von kleinen RNAs (sRNAs) und RNA-bindenden Proteinen (RBPs) im Magenpathogen Helicobacter pylori und in dem durch Lebensmittel übertragbaren Erreger Campylobacter jejuni. Die Forscher:innen setzen verschiedene Deep-Sequencing-Ansätze (z. B. RNA-seq, Ribo-seq, RIP-seq) zur Transkriptom- und Translatomanalyse sowie zur Untersuchung von RNA-Protein-Komplexen ein. Mithilfe von Genomik, Genetik und biochemischen Ansätzen wollen sie Proteinfaktoren identifizieren und charakterisieren, die an der posttranskriptionellen Regulation beteiligt sind. Darüber hinaus interessiert sich das Labor für die RNA-Lokalisierung in Prokaryonten. Außerdem widmet sich das Team der CRISPR-Cas9-Nuklease in C. jejuni. Mithilfe von 3D-Infektionsmodellen auf der Basis von Tissue Engeneering untersuchen die Wissenschaftler:innen zudem die Rolle von sRNAs und RBPs bei der Virulenz.

Elmar Wolf

Krebs-Systembiologie

In den alternden westlichen Gesellschaften entwickeln sich Krebserkrankungen zu einer der wichtigsten medizinischen Herausforderungen. Hauptmerkmale von Tumoren sind deregulierte Signalwege, die das Transkriptionsprofil von Tumorzellen erheblich verändern. Proteine der MYC-Familie spielen als Transkriptionsfaktoren eine große Rolle in dieser onkogenen Umprogrammierung. Die Vision des Wolf-Labors ist es, die transkriptionellen Veränderungen während der Krebsentstehung – insbesondere die onkogene Funktion von MYC – besser zu verstehen, um neue pharmazeutische Strategien zur Krebsbekämpfung entwickeln zu können. Die Forschungsgruppe nutzt genom- und proteomweite Methoden, um die Biologie von Tumoren zu entschlüsseln. Durch die Verwendung genetischer Screenings wollen die Forscher:innen außerdem potenzielle therapeutische Angriffspunkte von Tumorzellen finden. Gemeinsam mit Kooperationspartner:innen hat die Gruppe kürzlich Substanzen entwickelt, die MYC hemmen. In den nächsten Jahren wollen die Forscher:innen diese Moleküle der PROTAC-Substanzklasse so weit verbessern, dass sie klinisch getestet und angewendet werden können.

Carmen Aguilar

Signalwege des Wirts bei Harnwegsinfektionen

Harnwegsinfektionen, die durch gram-negative uropathogene Escherichia coli (UPEC) verursacht werden, sind weltweit eine der am weitesten verbreiteten und am häufigsten wiederkehrenden Infektionen. Bislang konzentrierte sich die Antiinfektiva-Forschung hauptsächlich auf die Bekämpfung der bakteriellen Ursachen. Ob eine Person für eine Infektion mit UPEC anfällig ist, hängt jedoch auch von Wirtsfaktoren ab. Daher bilden wirtsspezifische Therapeutika einen innovativen Ansatz für die Bekämpfung von UPEC. Ziel der Aguilar-Gruppe ist es, ein besseres Verständnis der Wirtssignalwege zu erlangen, die Infektion und Persistenz von UPEC in der Blase steuern. Die Forscher:innen verwenden von adulten Stammzellen abgeleitete Organoide und organoidbasierte Modelle, um den natürlichen Infektionsort genau nachzuahmen. Sie wollen spezifische Wirtsfaktoren und/oder -signalwege identifizieren und funktionell charakterisieren, die für die Infektion und Persistenz von UPEC im menschlichen Blasenepithel erforderlich sind. Dazu kombinieren die Wissenschaftler:innen Infektionsmodelle mit miRNome-Profiling (globale Analyse der Wirts-microRNA-Expression), Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Gain/Loss-of-Function-Ansätze. Auf Grundlage dieses Wissens könnten neue wirtsbasierte therapeutische Ansätze zur Vorbeugung oder Behandlung von Harnwegsinfektionen entwickelt werden.

Simone Backes

Die Rolle von RNA während viraler Infektionen

Die Backes-Gruppe untersucht RNA-basierte Mechanismen der Virulenz, Virusreplikation und der Abwehrmechanismen des Wirts.

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